咖啡，是世界上最受欢迎的饮料，80%的成年人每天至少饮用一种含咖啡因的饮料。据估计，全球每天消费30亿杯咖啡。过去的多项研究表明，定期喝咖啡可以带来很多健康益处。慢性肾脏病（CKD）是世界范围内的主要健康问题，影响全球约7亿人，中国大约有1.2亿患者。

饮食改变是一项重要的低风险干预措施，足以改善健康结果。目前的指南建议CKD患者限制蛋白质、磷和钠的摄入。此外，有越来越多证据表明饮料对肾脏健康有影响。适量饮用咖啡(每天3到5杯8盎司的咖啡)可以降低患肾病的风险。然而，考虑到咖啡的复杂化学成分，将咖啡与肾脏疾病之间联系的生物学机制尚不清楚。

本研究目的是使用代谢组学来发现可能反映咖啡消费的代谢物，并探索这些咖啡相关代谢物与CKD发病之间的前瞻性关联。

本研究调查了一项动脉粥样硬化风险研究（ARIC研究）和一项心脏相关研究（BHS研究）的参与者的血液代谢物数据。ARIC研究中的3811位参与者，平均年龄54岁，56%的人每天喝咖啡，32%的人每天2杯以上；而BHS研究中的1043名参与者，平均年龄48岁，57%的人每天喝咖啡，38%的人每天2杯以上。

1、血清代谢物与咖啡消费之间的关联

在ARIC的样本1中，13种代谢物在统计学上与咖啡消费显著相关。在ARIC的样本2中，37种代谢物在统计学上与咖啡消费显著相关，包括样本1中13种代谢物中的12种。在两个ARIC样本的分析中，41种代谢物在统计学上与咖啡消费显著相关（表2）。大多数重要的代谢物是异种生物（n=23），其次是脂质（n=9），氨基酸（n=6），碳水化合物（n=1），肽（n=1）和能量（n=1）（图2）。

在ARIC样本的荟萃分析中，有41种代谢物与咖啡消费具有显著相关性，其中40种代谢物可在BHS中进行分析(表2)，有20个代谢物与咖啡消费量的相关性方向和统计学意义上重合(P=0.05/40=1.25 × 10?3)，有18个代谢物与咖啡消费量呈正相关，2个代谢物与咖啡消费量呈负相关。重合代谢物包括18种外源性物质、1种氨基酸和1种脂质。对于所有20种重合的代谢物，不同种类的咖啡消费都存在剂量-反应关系。

2、血清代谢物与CKD事件之间的关联

在ARIC参与者中，有1180例（31%）CKD事件发生在24年的中位随访中。在20种代谢产物中（即在ARIC 荟萃分析和BHS重复分析中），有3种代谢产物与CKD事件具有统计学显著相关性(图3)。

甘草脱氧胆酸盐是一种参与初级胆汁酸代谢的脂质，与咖啡摄入量呈负相关，与CKD发病率呈正相关(表3)。O-甲基儿茶酚硫酸盐和3-甲基儿茶酚硫酸盐，两种代表苯甲酸酯（例如防腐剂）代谢的外源性物质，与咖啡消费和CKD发生呈正相关。与最低四分之一组相比，最高四分之一组、O-甲基邻苯二酚硫酸盐组和3-甲基邻苯二酚硫酸盐组发生CKD的风险虽小，但在统计学上显著升高(表4)。与咖啡和CKD相关的三种代谢物(甘草脱氧胆酸盐、O-甲基儿茶酚硫酸盐和3-甲基儿茶酚硫酸盐)也与当前吸烟状态相关，目前吸烟者的代谢物水平较高(补充表5)。

总之，在对ARIC的两个子样本进行荟萃分析时，发现了41种与咖啡消费相关的独特代谢物，并在BHS研究参与者中复制了其中20种代谢物的方向和统计学意义。这些血清代谢物中有望成为咖啡摄入的客观、可量化的生物标志物。本研究还发现了高水平的这3种咖啡代谢物与CKD显著相关：甘草脱氧胆酸盐、O-甲基儿茶酚硫酸盐和3-甲基儿茶酚硫酸盐。随着对咖啡-肾脏关系的代谢基础的更多研究，我们或许能通过改变饮食预防肾脏疾病。